ГЕПАРИН И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ГЕМОДИАЛИЗЕ.

  Использование гепарина является международным стандартным методом предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе. Гепарин по химической структуре является сложным полисахаридом, сформированным группой сульфатированных мукополисахаридов, состоящих из цепей различной молекулярной массы (в пределах 12000 - 20000 Дальтон) (рис. 2).
Рисунок 2. Формула гепарина.

  Сам по себе гепарин не обладает антикоагулянтной активностью. Основной механизм его действия заключается в стимуляции одного из основных естественных антикоагулянтов - антитромбина-III (АТ-III) и, так называемого фактора гепарина П. Антитромбин-III связывает и подавляет активность тромбина и ряда других активизированных факторов свертывания, обладающих ферментными свойствами. Комплекс гепарина с кофакторами гепарина П обладает ингибирующим действием только на молекулы тромбина. Следует также иметь в виду, что гепарин стимулирует выделение эндотелием сосудов ингибитора внешнего пути свертывания крови (TPFI), пятикратно повышая уровень последнего в плазме.
  Гепарин вырабатывается в организме человека и животных тучными клетками Эрлиха. Совместно с процессом фибринолиза входит в состав физиологической противосвертывающей системы. При введении в кровь оказывает быстрый антикоагулянтный эффект. Кроме того, гепарин угнетает активность гиалуронидазы, регулирующей проницаемость тканей, активирует фибринолитические свойства энзимов крови. В организме инактивируется под влиянием гепариназы. Период полураспада его колеблется от 30 до 120 минут и может быть увеличен в результате освобождения гепарина от комплексов с антитромбином-III. Гепарин имеет множество положительных свойств: немедленный результат, непродолжительное действие, возможность нейтрализации протамин сульфатом. В течение многих лет накоплен большой опыт его клинического использования (25).
  Как антикоагулянт гепарин далек от совершенства и вызывает ряд нежелательных эффектов: необходимость длительной компрессии места инъекции после ГД, аллергические проявления (вплоть до некроза кожи), зуд, тромбоцитопения, изменение метаболизма липидов, прогрессирование уремического остеопороза (20).
  Чувствительность к гепарину вариабельна у каждого пациента и может изменяться в течение длительного использования у пациентов, находящихся на программном ГД. Для пациентов без риска кровотечения гепарин назначается в дозе, поддерживающей активированное частично тромбиновое время (АЧТВ) в течение процедуры на уровне 180 % от начального, а в конце последнего часа процедуры диализа АЧТВ должно равняться 140 % от начального, чтобы свести к минимуму возникновение кровотечения из места пункции АВФ.
  Разработаны два метода использования гепарина. В первом однократное введение дополняется повторными дозами по мере необходимости. У взрослых пациентов весом от 50 до 90 кг чувствительность к гепарину обычно не связана с массой тела. Начальная доза гепарина колеблется от 500 до 4000 единиц (средняя доза 2000 единиц) и чаще всего зависит от индивидуальной чувствительности пациента и периода полураспада гепарина. Вторым способом является болюсное ежечасное введение гепарина. Средняя скорость введения его для поддержания АЧТВ на уровне 180 % от начальной колеблется от 500 до 3000 единиц в час (в среднем, 1200 единиц). При концентрации гепарина 0,2 ед/мл в крови риск тромбоза диализатора снижается до 5%. У пациентов с риском кровотечения применять гепарин рекомендуется по следующей схеме: АЧТВ поддерживается в течение диализа на уровне 140% начального. Постоянное введение гепарина является более предпочтительным и позволяет избегать незначительных колебаний повышения и снижения активации свертывающей системы крови. Начальная доза избирается от 30 до 2000 единиц (в среднем 750 единиц) и вводится под контролем АЧТВ. Поддерживающая доза составляет 200-2000 единиц в час (600 единиц в среднем).
  Использование различных мембран приводит к необходимости варьировать дозировки гепарина. В центрах, где используются для процедуры капиллярные диализаторы, расходуется значительно меньше гепарина. Гепаринизация увеличивает риск появления кровотечения и после завершения процедуры гемодиализа. Геморрагические осложнения при применении гепарина возникают в 5-26 % случаев. Для их профилактики разработаны следующие варианты введения гепарина: региональная гепаринизация, использование низкой дозы гепарина, или безгепариновый диализ, использование цитрата в качестве антикоагулянта, простациклина, гепарина с низким молекулярным весом (НМГ) или перевод больного на перитонеальный диализ.
  Региональная гепаринизация была предложена в 1956 году и включает в себя одновременное сбалансированное введение гепарина в артериальную магистраль, а протамин сульфата в венозную. Последний является эффективным антагонистом гепарина (0,1 протамина сульфата инактивирует приблизительно 100 единиц гепарина). Опасность этой методики заключается в появлении синдрома рикошета, так как гепарин метаболизируется значительно медленнее протамина сульфата, что приводит к распаду комплекса гепарин-протамин, и освобождающийся гепарин увеличивает потенциал антикоагуляции. Кроме того, доза гепарина, вводимая при обычном гемодиализе, ниже дозы гепарина, применяемой при региональной антикоагуляции. Синдром рикошета может возникнуть уже через 10 минут после окончания ГД и способствовать длительному кровотечению в течение нескольких часов. Быстрое введение протамин сульфата иногда вызывает нежелательные последствия: одышку, покраснение кожи, увеличение давления в легочной артерии и т.д. Региональная гепаринизация не имеет преимуществ по сравнению с тщательно управляемой методикой применения малой дозы гепарина.
  Наряду с положительными сторонами действия гепарина он обладает нежелательными побочными эффектами:

1. возможность развития опасной кровоточивости, к которой предрасполагают алкоголизм и многие сопутствующие тяжелые внутренние заболевания;
2. увеличение потребления антитромбина-III;
3. гепариновая тромбоцитопения, вызываемая примерно в 3% образованием антител к комплексу "гепарин-антигепариновый фактор тромбоцитов" (М.С. Мачабели, 1970; Chong et al., 1981, 1982; Adelman B., 1989);
4. возможность развития "рикошетных" тромбозов и инсультов (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1996).

  При длительной гепаринотерапии зарегистрировано появление остеопороза, алопеции, кожных некрозов, крапивницы, транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз. Да и биодоступность стандартного гепарина составляет лишь 30% при периоде полудействия 1,5 часа (M. Verstraete, 1990).
  Гепаринотерапия должна проводиться под систематическим контролем скорости свертывания крови (по Ли-Уайту), теста АЧТВ - активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени. Необходим еженедельный контроль уровня тромбоцитов в крови.