Ульяновский диализный центр

ФРАКСИПАРИН И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ГЕМОДИАЛИЗЕ.

     Отмеченные выше побочные действия и неудобства применения обычного гепарина устранены при получении т.н. "низкомолекулярного гепарина" (НМГ) путем фрагментации, деполимеризации нефракционированного обычного гепарина (рис. 3). Доступными в настоящее время низкомолекулярными гепаринами являются фраксипарин и клексан (Франция), фрагмин (Швеция), флуксум (Италия), ардепарин (США), логипарин и инногеп (Дания), сандопарин, цертопарин, ревипарин, кливарин (Германия), боксол (Испания), минипарин (Аргентина). Отечественными кардиологами и нефрологами наиболее широко используется французский низкомолекулярный гепарин "фраксипарин". В его состав входят только короткие полисахаридные цепочки - моносахаридные пентады с молекулярной массой от 3 до 4 кДа. При этом антитромбиновая активность сохраняется и значительно возрастает ингибирующее воздействие на факторы Х и Ха (З.С. Баркаган, 1997; I. Fareed, 1990).
  Фраксипарин (НМГ) в меньшей степени связывается с эндотелием и плазменными белками, его биодоступность достигает 90-99%, период полудействия превышает 4 часа, т.е. эффект фраксипарина сохраняется до 12-24 часов. При подкожном введении он может назначаться 1 раз в сутки (с профилактическими целями), а для достижения высокого лечебного эффекта в сутки достаточно 2-х разовых инъекций по 1 монодозе фраксипарина.
  Фраксипарин помимо блокады активации фактора Ха улучшает реологические свойства крови, активирует фибринолиз и стимулирует выработку эндотелием блокатора внешнего пути свертывания крови. Этот НМГ не проникает через плаценту в организм плода и успешно применяется при лечении тромбозов и гестозов беременности.
  Опасность развития осложнений и побочных действий при лечении фраксипарином на порядок ниже по сравнению с обычным гепарином (Г.Б. Башкаков с сотр., 1993).
  Фраксипарин дозируется в анти-Ха единицах (в отличие от антитромбиновых единиц дозирования обычного гепарина). В 0,3 мл шприца-ампулы фраксипарина содержится 7500 ед, что составляет одну монодозу препарата.
  Фраксипарин лишь незначительно влияет на показатели свертываемости крови, поэтому при его использовании необходимость систематического контроля свертываемости крови отсутствует. При его назначении, однако, необходимо строго придерживаться следующих противопоказаний к применению (З.С. Баркаган; Д.М. Зубаиров, 2000):

повышенная чувствительность к гепарину и НМГ;
бактериальный эндокардит;
тромбоцитопатии;
кровотечение и кровоточивость;
гематурия, ГЛПС;
органическое заболевание с угрозой кровотечения;
кровоизлияния в головной мозг.

  Антидотом при передозировке фраксипарина служит протамин сульфат из расчета 0,6 мл на 0,1 мл фраксипарина.
  В клинической практике фраксипарин оказался эффективным при лечении как венозных, так и артериальных тромбозов. Но при артериальных тромбозах, в развитии которых большое значение имеют клеточные факторы - тромбоциты и эритроциты, терапию тромбофилии необходимо дополнять лечение сочетанием НМГ с антиагрегантами, в первую очередь - аспирином, предупреждающим развитие процессов агрегации и адгезии тромбоцитов (E.R. Gurfincel, 1995).
  Важным достоинством фраксипарина является его высокая эффективность и относительная безопасность не только при подкожном введении, но и доступность внутривенных и внутриартериальных инъекций и инстилляций.
  На основании обнаружения преимущественных перед гепарином новых качеств фраксипарина большим шагом вперед явилось применение НМГ -фраксипарина при проведении программного ГД больным с терминальной стадией ХПН.
  Однократное внутривенное введение фраксипарина вызывает увеличение АЧТВ и тромбинового времени на 2-х часовой срок, в то время как анти-Ха активность сохраняется на протяжении 12 часов. Введение возрастающих доз НМГ вызывает увеличение анти-Ха активности и АЧТВ. Повторное введение высоких доз фраксипарина (>11250 AXaICU) приводит к аккумуляции анти-Ха эффекта, в то время как АЧТВ возвращается к нормальному значению.
  У пациентов со сниженной функцией почек, находящихся на программном ГД, при внутривенном введении фраксипарина 100 AXaICU/кг (Goudable, 1989) время половинного снижения анти-Ха активности в 1,6 раза больше, чем у здоровых людей. Это увеличение является результатом значительного снижения выведения из организма фраксипарина, в то время как объем распределения остается прежним. 4-х часовой ГД протекал без геморрагических осложнений и метаболических нарушений после однократной дозы фраксипарина. Общий уровень токсичности его при введении в терапевтических дозах был удовлетворительным (21). Нежелательными эффектами фраксипарина были тромбоцитопения, геморрагические кожные проявления. Латентный период при тромбоцитопении колебался от 5 до 60 дней. Он был очень коротким у пациентов, предварительно получавших гепарин, что позволяет предположить возможность сенсибилизации. В таких случаях заблаговременная предварительная отмена гепарина приводит к благополучному исходу.
  Основным синдромом передозировки фраксипарина является появление кровотечений. Для диагностики и профилактики геморрагий необходим подсчет количества тромбоцитов в крови и измерение других параметров коагуляции. Незначительное кровотечение редко требует специфической терапии, обычно достаточно снизить дозу вводимого фраксипарина. В более серьезных случаях следует рассматривать вопрос об использовании протамин сульфата, который нейтрализует антикоагуляционный эффект фраксипарина, но при этом анти-Ха активность остается не нейтрализованной (6 мг протамин сульфата нейтрализуют 2500 AXaICU фраксипарина (Harenberg 1986). Противопоказаниями к применению фраксипарина при ГД наряду с приведенными выше, являются: тромбоцитопения, вызванная его применением, геморрагический синдром, сопутствующие или предшествовавшие назначения салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств, оральных антикоагулянтов, кортикостероидов. При переходе от терапии одним из ранее применявшихся антикоагулянтов к НМГ - фраксипарину необходим тщательный мониторинг гемокоагулограммы.
  Для каждого пациента требуется индивидуализация подбора дозировки с учетом технических условий проведения диализа (величины массы тела, гематокрита). Обычно назначается однократная доза фраксипарина (Фп) в артериальную магистраль в начале процедуры, но Фп также эффективен и при непрерывном введении. Одна ICU A Xa эквивалентна 0,41 IU A Xa при калибровке со стандартом ВОЗ с использованием хромогенного синтетического субстрата. Фармакокинетический профиль фраксипарина позволяет на одной болюсной дозе проводить ГД до 4 часов, а при увеличении времени диализа возможно введение дополнительной дозы. Steinbach (28) в 1990 году эффективно использовал Фп для проведения антикоагуляции во время ГД и гемофильтрации в болюсной дозе, зависимой от массы тела пациента. Приводим разработанную цитированным автором таблицу:

Таблица 5. Дозировки фраксипарина по Steinbach.

  Lindholm (1985), Bratt (1995) установили, что длительный период полураспада является важным свойством Фп. Он приблизительно в 2 раза больше по сравнению с гепарином у пациентов с нормальной функцией почек. Dieval в 1989 году отметил, что фраксипарин в дозах 10000 и 12500 AXaICU столь же эффективен как и обычный гепарин, но способность последнего предотвращать образование фибрина снижается при дозах 5000 и 7500 AXaICU. Эффект дозировок 10000 и 15000 AXaICU был удовлетворительным и предупреждал тромбообразование в 75% и 88% соответственно. Однократная доза Фп 10000 AXaICU (150 AXaICU/кг веса) оказалась достаточной для предотвращения тромбообразования в течение 4-часового ГД, хорошо переносится и устраняет проблемы контроля коагуляции без снижения эффективности гемодиализа (21, 22). При использовании дозы 250 AXaICU/кг Steinbach в 1990 году успешно предотвратил развитие геморрагических осложнений даже у пациентов с высоким риском кровотечения. Тромбоз в экстракорпоральной системе был отмечен в 0,5 - 1,59 % случаев (25, 26).
  Nurmohamed (23) в 1991 году разработал более современную схему назначения фраксипарина для антикоагуляции во время ГД в зависимости от массы и уровня гемотокрита. При Ht больше 30% доза Фп составляла 200 AXaICU/кг, а при Ht менее 30% доза пропорционально снижается до 150 AXaICU/кг. Если происходило тромбообразование в экстракорпоральной системе, то в последующих сеансах гемодиализа проводилось титрование дозы с шагом 50 AXaICU/кг.
  При программном ГД трудно судить о объеме потери крови во время процедуры. Чрезмерная антикоагуляция может приводить к скрытому или явному кровотечению, а неадекватная антикоагуляция вызвать к тромбозу в экстракорпоральной системе и, соответственно, тоже потерю крови. Sсhrader отметил, что риск потери крови в течение диализа при использовании НМГ по сравнению с гепарином значительно снижен (25, 26). Автор акцентировал внимание на факт отсутствия геморрагических осложнений при использовании НМГ при гемодиализе в течение 12 месяцев. Zaharsky (1986) обнаружил феномен увеличения интервалов между компенсирующими анемию гемотрансфузиями при использовании НМГ по сравнению со стандартным гепарином (p<0,05). Salzmon (1980), Holmer (1980) предполагали, что НМГ слабее действует на функцию тромбоцитов и, в результате, скрытые потери крови во время процедуры ГД значительно ниже. Это мнение подтвердил в свой работе Borm (1986), когда обнаружил, что НМГ не является причиной тромбоцитарной адгезии во время гемодиализа. Schrader (1988) одним из первых показал клинические и экономические преимущества использования НМГ над стандартным гепарином, заключающиеся в снижении частоты и объема переливания крови и уменьшении случаев инфицированности гепатитом пациентов, находящихся на ГД.
  Первой из наиболее частых проблем, испытываемых пациентами, находящимися на ГД, является кровотечение из участков пункции фистулы. Фистульное кровотечение настораживает пациентов и персонал и требует длительного времени локальной компрессии для его остановки. Anastassiades (1990) отметил уменьшение времени гемостатической компрессии в венозном участке фистулы при использовании Фп по сравнению с гепарином. Различий во времени компрессии на артериальном участке фистулы отмечено не было. Среднее время гемостаза сохранялось в пределах 4,5 минуты (Lyndgberg, 1987).
  Использование НМГ и обычного гепарина в течение ГД при среднем уровне анти-Ха больше 0,5 U/ml было эффективным в предотвращении тромбоза в экстракорпоральной системе (Schrader, 1986). В рандомизированном исследовании Borm (1986) обнаружил частичный тромбоз диализатора при использовании гепарина и НМГ в случаях, когда плазменный анти-Ха фактор колебался в пределах 0,19-0,46 U/ml. Автор описал снижение агрегации тромбоцитов с коллагеном при использовании стандартного гепарина, что не наблюдалось при назначении НМГ. Уровень анти-Ха фактора увеличивался к концу сеанса диализа и возвращался к норме через 48 часов. Schrader (1988) обнаружил снижение уровня фибриногена и антитромбина-III при использовании НМГ при программном ГД более года. Он не заметил изменения фактора VIII до процедуры ГД по сравнению с обычным гепарином (p<0,05) при исследовании в течение 1 года. Barzy (1984) констатировал, что НМГ в меньшей степени воздействует на сосудистый эндотелий, чем обычный гепарин. Отмечено незначительное влияние на активность IX и XI факторов при использовании НМГ (Holmer, 1980). Schrader (1986) сообщил, что при использовании стандартного гепарина АЧТВ было значительно больше, чем при использовании НМГ. Corter (1981), Anastassiades (1990), Bonadorff (1990) опубликовали сообщение о незначительном воздействии фраксипарина на время свертывания крови. Dieval (1989) сообщил, что тромбиновое время значительно увеличивалось при использовании Фп в дозе 10000 AXaICU во время гемодиализа (p<0,001), но не наблюдал разницы в додиализных уровнях тромбинового времени. Количество тромбоцитов при использовании Фп по данным Nurmohamed (1991) остается постоянным; воздействие его на функцию тромбоцитов значительно меньше, чем при использовании стандартного гепарина (Andersson, 1976; Grau, 1992). Schrader (1988) в отличие от случаев использования стандартного гепарина наблюдал значительное уменьшение концентрации фибрин-мономеров в додиализных уровнях после 12-месячного использования НМГ.
  При изучении вопроса о преимуществах низко-молекулярных гепаринов по отношению к стандартному гепарину в процессе развития уремической остеодистрофии ряд авторов отмечает, что риск остеопороза при использовании НМГ снижается (Yang, 1996; Shaughnessy, 1996), так как НМГ вызывает потерю кальция в меньшей степени, чем стандартный гепарин.
  Многие авторы получили противоречивые результаты относительно влияния гепарина и НМГ на печеночные ферменты. Они также подвергают сомнению значение повышения уровня щелочной фосфатазы при использовании гепарина по сравнению с Фп (Lockner, 1986; Berggvist, 1986). Schrader (1988) обнаружил факт увеличения уровня триглицеридов при использовании гепарина в течение 12 месяцев, тогда как при использовании НМГ уровень триглицеридов оставался неизменным. Постгепариновая липолитическая активность была выше при использовании стандартного гепарина через 2 часа после начала ГД, главным образом из-за стимуляции печеночной липазы. НМГ оказывают меньше воздействия на метаболизм липидов, так как они незначительно активируют печеночную липазу в крови после внутривенного введения (Person, 1987). Имеются данные о статистически достоверном снижении уровней холестерина и триглицеридов в плазме крови сразу после начала использования НМГ во время гемодиализа (Bambauber, 1990; Deuber, 1988; Schrader, 1985). Констатировано также снижение риска сосудистых осложнений при использовании НМГ у больных, страдающих сахарным диабетом (15).
  Из приведенного обзора литературы можно убедиться, что представитель "семейства" низко-молекулярных гепаринов - фраксипарин многократно предпочтительнее для применения в программном ГД, чем стандартный гепарин. К сожалению, судя по доступной литературе, в отечественной практике до сих пор сохранился модус использования в процедуре ГД "стандартного" гепарина.

< предыдущая глава

следующая глава >